Huntingtonova choroba: Toxické shluky v mozku možná buňky překvapivě chrání

Huntingtonova choroba je dědičné neurodegenerativní onemocnění, které je tradičně spojováno s tvorbou zdeformovaných, lepivých proteinů v mozku. Tyto proteiny se shlukují a postupně poškozují mozkové buňky, což vede ke ztrátě schopnosti učit se, pamatovat si a rozhodovat se.

Huntingtonova choroba je dědičné neurodegenerativní onemocnění, které je tradičně spojováno s tvorbou zdeformovaných, lepivých proteinů v mozku. Tyto proteiny se shlukují a postupně poškozují mozkové buňky, což vede ke ztrátě schopnosti učit se, pamatovat si a rozhodovat se. Navzdory desetiletím výzkumu a vývoji léků zaměřených na odstranění těchto shluků, úspěch byl minimální. Vědci z Hebrejské univerzity v Jeruzalémě a jejich spolupracovníci nyní přinášejí překvapivý objev: proteinové shluky, známé jako inkluzní tělíska, by mohly být první obrannou linií neuronů proti poškození.

Misfoldované nebo nefunkční proteiny jsou v buňkách izolované uvnitř bublinovitých struktur, právě inkluzních tělísek. Ačkoliv byla tato tělíska dlouho považována za škodlivá pro zdraví buněk, narušení jejich tvorby vedlo k tomu, že se buňky staly citlivějšími na stresory, které se často vyskytují u neurodegenerativních onemocnění. Fyzické oddělení však bylo jen jednou částí jejich role. Inkluzní tělíska také měnila aktivitu genů zapojených do neurozánětu, a to i bez přítomnosti imunitních buněk. Tým se zaměřil na gen ATF3, který funguje jako „hlavní regulátor“ imunitních reakcí. Odstranění tohoto genu snížilo ochranné účinky inkluzních tělísek proti poškození v kultivovaných buňkách.

Tento objev je významný v kontextu dalších neurodegenerativních onemocnění. Například Alzheimerova choroba je spojena se dvěma typy proteinových shluků (tau a amyloid), a snahy o odstranění amyloidu přinesly jen omezený úspěch. Podobné shluky se objevují u Parkinsonovy choroby a ALS (amyotrofická laterální skleróza). Zatímco tato onemocnění mají často více genetických a environmentálních spouštěčů, Huntingtonova choroba je výhradně genetická. Vzniká kvůli nadměrnému kopírování částí genu HTT, který normálně produkuje klíčový protein huntingtin. Mutovaná forma genu HTT vede k produkci nestabilních, špatně složených proteinů, které se shlukují do inkluzních tělísek.

V nové studii vědci nejprve snížili počet CAG opakování v buňkách pacientů s Huntingtonovou chorobou (které nesly přes 180 kopií) na téměř normální úroveň pomocí nástroje pro úpravu genů CRISPR-Cas9. Poté buňky označili fluorescenčním markerem, aby mohli sledovat agregaci proteinů v reálném čase. Zjistili, že buňky, které tvořily inkluzní tělíska, přežily chemický stresor mnohem lépe než ty, které je netvořily. Tento „nápadný rozdíl“ naznačuje, že inkluzní tělíska buňky chrání, alespoň krátkodobě. Klíčovou roli zde hraje zánět; buňky s inkluzními tělísky měly hojnější gen ATF3, který reguluje zánět. Odstranění genu ATF3 zničilo schopnost neuronů tvořit inkluzní tělíska a učinilo je zranitelnějšími.