Překvapivý objev: 3D struktura genomu předurčuje budoucí osud buněk už v raném vývoji

Nová studie sleduje, jak se buňky připravují na rozhodnutí o regulaci genů, která určí jejich osud během nejranějších fází lidského vývoje.

Nová studie sleduje, jak se buňky připravují na rozhodnutí o regulaci genů, která určí jejich osud během nejranějších fází lidského vývoje. Výzkum rekonstruuje časovou osu skládání chromozomů, které přivádí vzdálené regulační oblasti DNA do fyzického kontaktu s geny, jež kontrolují.

Tato práce týmu z MRC Laboratory of Medical Sciences (LMS) a Imperial College London, ve spolupráci s Babraham Institute v Cambridge, ukazuje, že některé z těchto kontaktů se tvoří dlouho před aktivací genů, přetrvávají během pozdějšího vývoje a mohou pomoci předem vybrat budoucí cílové geny těchto oblastí. Tyto poznatky zdůrazňují, jak 3D struktura genomu pomáhá utvářet identitu buněk a mohly by nabídnout vodítka k tomu, jak vznikají vývojové poruchy.

Každá buňka v těle obsahuje stejnou sadu genů. Rozhodnutí, které geny se mají exprimovat a kdy, určuje jedinečnou identitu různých typů buněk v našem těle. Oblasti DNA nazývané enhancery hrají klíčovou roli v regulaci genů tím, že slouží jako „molekulární přepínače“, které zapínají a vypínají geny ve správném typu buňky a za správných podmínek. Často jsou na vláknu DNA daleko od genů, které kontrolují, a potřebují se k nim přiblížit prostřednictvím smyčkování DNA v 3D prostoru jádra.

Výzkum, publikovaný v časopise Cell Reports, zkoumá, jak, kdy a proč se tyto kontakty navazují během raného lidského vývoje. Tým použil techniku s vysokým rozlišením Capture Hi-C k mapování chromozomálních kontaktů enhancerů v lidských pluripotentních kmenových buňkách přecházejících z naivního do primovaného stavu. Tento přechod odpovídá kritickému časovému oknu v rané lidské embryogenezi, kdy kmenové buňky procházejí zásadními změnami ve své genové expresi, stavu chromatinu a vývojovém potenciálu.

Během této doby mnoho enhancerů kontrolujících geny zodpovědné za embryonální vývoj získává přechodný, „připravený“ stav chromatinu mezi „zapnuto“ a „vypnuto“, aby se připravily k akci a navázaly fyzické spojení se svými budoucími cílovými geny. Výsledky ukazují dynamický obraz, kdy se „příprava“ enhancerů a jejich „přesmyčkování“ k cílovým genům v 3D prostoru jádra děje v různých časech a v různých kontextech. Základním vzorem však je, že mnoho enhancerů tvoří chromozomální kontakty s geny dlouho předtím, než se tyto geny v průběhu vývoje zapnou.

Důležité je, že předem vytvořené kontakty mezi enhancery a geny jsou často zachovány, dokud se geny neaktivují později. Studie naznačuje, že toto rané „zapojení“ může pomoci předem vybrat geny pro rychlou aktivaci enhancery ve správný čas a ve správných buňkách, čímž se orchestrálně řídí vývojová rozhodnutí. Pro ověření toho tým uměle zapnul připravený enhancer pomocí cílení CRISPR. Ukázali, že to aktivovalo gen, který byl již s enhancerem spojen ve 3D, ale ne gen, který byl k němu blíže podél chromozomu a takový kontakt postrádal.