Paradox genu p53: „Gen smrti“ chrání mozkové buňky před stresem a otevírá cestu k novým antidepresivům

Výzkumný tým pod vedením profesora Yu Seong-woona z Katedry mozkových věd na DGIST poprvé objasnil paradoxní ochranný mechanismus genu p53. Tento gen, známý jako „gen smrti“, překvapivě zabraňuje odumírání nervových kmenových buněk v mozku za podmínek chronického stresu.

Výzkumný tým pod vedením profesora Yu Seong-woona z Katedry mozkových věd na DGIST poprvé objasnil paradoxní ochranný mechanismus genu p53. Tento gen, známý jako „gen smrti“, překvapivě zabraňuje odumírání nervových kmenových buněk v mozku za podmínek chronického stresu. Objev, publikovaný v časopise Autophagy, přináší zásadní poznatky pro pochopení vlivu stresu na mozek a potenciální vývoj nových léčebných postupů.

Chronický stres je významným rizikovým faktorem pro rozvoj duševních poruch, jako jsou deprese a úzkostné stavy, a také pro degenerativní onemocnění mozku. Tým profesora Yu poprvé prokázal, že chronický stres vyvolává „autofagickou buněčnou smrt“ – proces sebezničení buněk – v nervových kmenových buňkách hipokampu, oblasti mozku zodpovědné za učení a paměť. Klíčovým zjištěním je, že gen p53 slouží jako hlavní brzda regulující tento proces buněčné smrti.

Původně byl gen p53 znám jako typický „gen smrti“ (apoptózy), který potlačuje rozvoj rakoviny odstraňováním poškozených buněk. V dospělých hipokampálních nervových kmenových buňkách však p53 hraje paradoxní roli: funguje jako „faktor přežití“ tím, že potlačuje aktivitu komplexu iniciujícího autofagii, čímž zabraňuje smrti nervových kmenových buněk. Pozorování myší, u nichž byl p53 selektivně odstraněn pouze z nervových kmenových buněk, odhalilo jejich extrémní zranitelnost vůči chronickému stresu, což vedlo k rychlému odumírání nervových kmenových buněk a výrazně závažnějším poruchám paměti a chování podobnému depresi a úzkosti.

Výzkumníci dále zjistili, že uvnitř nervových kmenových buněk vystavených stresovým hormonům se protein LC3, klíčový pro autofagii, vázal na ochranný faktor p53, čímž degradoval samotný p53. Buňky bez této ochranné bariéry pak zemřely v důsledku nadměrné autofagie. Naopak, když byl v nízké dávce podán RITA, stávající protinádorový lék aktivující p53, narušil vazbu LC3 a p53, čímž úspěšně zabránil degradaci p53 i za stresových podmínek. U myší léčených tímto lékem bylo odumírání nervových kmenových buněk potlačeno i v prostředí chronického stresu a bylo zabráněno kognitivnímu poklesu a depresivnímu a úzkostnému chování.

Tento objev je považován za významnou stopu pro vývoj nových antidepresiv, a patenty na antidepresivní účinnost RITA byly registrovány v Jižní Koreji i ve Spojených státech. Profesor Yu zdůraznil, že inhibice degradace p53 by mohla vést k vývoji nových léčebných postupů pro duševní poruchy, které fungují prostřednictvím mechanismů odlišných od mechanismů stávajících antidepresiv. Výsledky výzkumu nabízejí nový směr pro léčbu mozkových poruch vyvolaných stresem.