Překvapivý objev: Mozkový enzym si sám staví klíčový cukerný řetězec a reguluje se

Vědci z japonské univerzity v Nagoji učinili náhodný objev, který mění dlouholeté předpoklady o fungování mozkových enzymů. Zjistili, že známý mozkový enzym ST8Sia5L má skrytou schopnost: sám si vytváří dlouhý cukerný řetězec zvaný polysialová kyselina.

Vědci z japonské univerzity v Nagoji učinili náhodný objev, který mění dlouholeté předpoklady o fungování mozkových enzymů. Zjistili, že známý mozkový enzym ST8Sia5L má skrytou schopnost: sám si vytváří dlouhý cukerný řetězec zvaný polysialová kyselina. Po této seberegulaci se enzym deaktivuje, je vyloučen z buňky a mimo ni se opět aktivuje, jakmile je cukerný řetězec odstraněn. Tento mechanismus představuje zcela nový způsob, jakým enzym může řídit svou vlastní aktivitu.

Lidský mozek je pokryt cukernými řetězci, neboli glykany, které regulují komunikaci mezi buňkami. Polysialová kyselina je jedním z nejdůležitějších, nachází se převážně v mozku a brání příliš pevnému přilnutí mozkových buněk. Váže se také na růstové faktory a neurotrofiny, čímž ovlivňuje prezentaci jejich receptorů. Hraje tak klíčovou roli v učení, paměti a nervovém vývoji. Její rychlá obnova je nezbytná pro normální funkci mozku.

Až dosud se věřilo, že za tvorbu polysialové kyseliny v mozku jsou zodpovědné pouze dva enzymy: ST8Sia2 a ST8Sia4. Enzym ST8Sia5 byl objeven v roce 1996 a byl znám pouze jako tvůrce tukových molekul v mozku zvaných gangliosidy. Jeho schopnost produkovat polysialovou kyselinu byla neznámá. Vědci nyní zjistili, že pouze jeho nejdelší forma, ST8Sia5L, vykazuje tuto nově objevenou aktivitu, a to díky své lokalizaci v odlišné buněčné kompartmentu.

Tento objev přinesl čtyři klíčová zjištění. Zaprvé, enzym si vytváří svůj vlastní vypínač – polysialová kyselina se váže přímo na jeho strukturu, což je proces nazývaný autopolysialylace. Zadruhé, samotný cukerný řetězec funguje jako přepínač, který potlačuje funkci enzymu při tvorbě gangliosidů. Zatřetí, tato seberegulace je spojena s vylučováním enzymu z buňky. A začtvrté, vyloučený enzym se mimo buňku znovu aktivuje, jakmile jsou polysialové řetězce odstraněny, například enzymy sialidázami uvolněnými během stresu nebo zánětu.

Studie také poprvé ukázala, že enzymy ST8Sia2 a ST8Sia4 jsou vylučovány z buněk v podobě potažené polysialovou kyselinou, což otevírá další otázky pro budoucí výzkum. Jedním z nejvýznamnějších důsledků studie je, že modifikace cukerných řetězců, neboli glykosylace, se může dít i mimo buňku, což bylo dříve předpokládáno pouze uvnitř buňky. Vědci se domnívají, že po uvolnění může enzym cestovat na specifická místa na povrchu buněk a rychle opravovat poškozené gangliosidové struktury, aniž by se musel vracet zpět do buňky. Tento navrhovaný mechanismus „obnovy na místě“ by představoval mnohem rychlejší alternativu k dosavadním procesům.

ST8Sia5L může hrát roli i v regulaci mikroglií, imunitních buněk mozku. Polysialový obal na vyloučeném enzymu by mohl interagovat s inhibičními receptorovými molekulami Siglecs na mikrogliích, čímž by za normálních podmínek pomáhal udržovat imunitní aktivaci pod kontrolou. Během zánětu nebo stresu by sialidázy mohly tento obal odstranit, což by umožnilo imunitním reakcím probíhat a zároveň uvolnilo enzym k obnovení jeho aktivity. Abnormality polysialové kyseliny jsou spojovány se schizofrenií, a tento nově objevený enzym by mohl být kandidátem pro další výzkum v tomto kontextu. Tým nyní pracuje na myší, u nichž je gen ST8Sia5 deaktivován, aby tyto hypotézy otestoval v živém systému.