Naděje pro syndrom fragilního X: Genová terapie u myší obnovila mozkové funkce a chování

Vědci z Kalifornské univerzity v Riverside dosáhli významného průlomu v léčbě syndromu fragilního X (FXS). Genová terapie, navržená k nahrazení chybějícího mozkového proteinu, dokázala u myšího modelu syndromu obnovit normální mozkovou aktivitu a zlepšit chování.

Vědci z Kalifornské univerzity v Riverside dosáhli významného průlomu v léčbě syndromu fragilního X (FXS). Genová terapie, navržená k nahrazení chybějícího mozkového proteinu, dokázala u myšího modelu syndromu obnovit normální mozkovou aktivitu a zlepšit chování. Tyto výsledky, publikované v časopise Molecular Therapy Nucleic Acids, naznačují, že genová terapie by jednoho dne mohla řešit základní příčinu FXS, namísto pouhého zmírňování jeho symptomů.

Syndrom fragilního X postihuje přibližně 2–3 % jedinců s diagnózou autismu a je jednou z nejlépe definovaných genetických příčin neurovývojového postižení. K tomuto stavu dochází, když mutace v genu FMR1 brání produkci ribonukleoproteinu FMRP, proteinu, který reguluje komunikaci mezi mozkovými buňkami. Jak vysvětluje Iryna Ethell, hlavní autorka studie a profesorka biomedicínských věd, v typickém mozku FMRP funguje jako brzda nebo regulátor hlasitosti. Bez něj se nervové okruhy stávají přehnaně aktivními a méně účinnými, což přispívá k mnoha vývojovým a behaviorálním problémům spojeným s FXS.

Ethell se svým týmem použila modifikovaný adeno-asociovaný virus (AAV9) k dodání zdravé lidské verze genu FMR1 novorozeným myším, kterým FMRP chyběl. Terapie nesla lidskou izoformu FMR1 7, jednu z nejhojnějších forem proteinu v mozku. Vědci podali buď nízkou, nebo vysokou dávku krátce po narození a později zkoumali mozkovou aktivitu a chování. Zjistili, že léčba vysokou dávkou vedla k výrazným zlepšením. Léčené myši vykazovaly normalizovanou aktivitu gama mozkových vln, snížený šum v pozadí neuronů, zlepšené reakce na zvuk, normální průzkumné chování, silnější sociální interakce a zlepšenou kognitivní flexibilitu – schopnost přizpůsobit se měnícím se okolnostem.

Jedním z testů bylo pravděpodobnostní reverzní učení, které vyžaduje, aby zvířata změnila strategii, když dříve odměňované chování již nepřináší odměnu. Myši s fragilním X syndromem mají tendenci setrvávat u starého řešení i po změně pravidel. Po léčbě se však výrazně zlepšily v adaptaci a dosahovaly podobných výsledků jako myši s normální funkcí FMR1. Výsledky také zdůraznily důležitost načasování. Terapie byla podána během raného vývojového období, kdy mozek zůstává vysoce přizpůsobivý. Obnovení FMRP během těchto klíčových období může umožnit normálnější vývoj mozku. Klíčové bylo také rozsáhlé rozšíření terapie po celém mozku.

Současné léčby FXS se primárně zaměřují na řešení symptomů, jako jsou úzkost, potíže s pozorností, záchvaty a problémy s chováním. Genová terapie se naopak snaží obnovit produkci proteinu spojeného s poruchou. Tato terapie neopravuje původní zmutovaný gen FMR1, ale dodává do mozkových buněk funkční kopii genu, která byla navržena společností Neurogene Inc. s regulačními prvky pro udržení produkce proteinu v normálním rozmezí.