Nový klíč k léčbě rakoviny jater: Vědci odhalili signální dráhu řídící fibrózu

Tým z Tokia identifikoval dráhu SPP1–CD44–Hedgehog, která řídí tvorbu jizvové tkáně v nádorech jater. Inhibice této dráhy zpomalila růst nádorů a snížila fibrózu, což otevírá cestu k cíleným terapiím pro miliony pacientů.

Nové molekulární poznatky o propojení mezi hepatocelulárním karcinomem (HCC), nejčastější formou rakoviny jater, a intratumorální fibrózou by mohly vést k lepším léčebným strategiím. Vědci z Institute of Science Tokyo prostřednictvím komplexní analýzy klinických dat a experimentů in vitro a in vivo odhalili, že signální dráha SPP1–CD44–Hedgehog je klíčovým faktorem fibrózy v jaterních nádorech, což naznačuje její potenciál jako terapeutického cíle.

Rakovina jater patří mezi hlavní příčiny úmrtí na rakovinu po celém světě a její výskyt neustále roste spolu s obezitou a metabolickými onemocněními. HCC se obvykle vyvíjí v játrech, která jsou již poškozena chronickým zánětem. Odborníci odhadují, že více než 80 % případů HCC vzniká u pacientů s fibrózou jater, která nastává, když opakované poškození vede k nahromadění jizvové tkáně. Tyto „jizvy“ nejsou pasivní; tvoří biologicky aktivní prostředí, které může ovlivňovat růst, šíření a reakci nádorů na léčbu.

Přestože je fibróza spojena s horšími výsledky u HCC, vědci se potýkali s definováním přesných molekulárních signálů, které propojují rakovinné buňky s hvězdicovými buňkami jater (HSC) – buňkami zodpovědnými za tvorbu jizvové tkáně. Bez jasného pochopení jejich vzájemného působení se snahy o cílení na fibrózu v kontextu rakoviny jater setkaly s omezeným úspěchem.

Prostřednictvím série vícevrstvých analýz zahrnujících rozsáhlá klinická data, sekvenování RNA jednotlivých buněk, experimenty s buněčnými kulturami a myší modely, vědci vytvořili komplexní obraz molekulárních událostí propojujících jaterní nádory a fibrózu. Nejprve tým identifikoval protein, který byl výrazně a konzistentně nadměrně produkován v případech HCC s pokročilou fibrózou. „Komplexní analýza genové exprese 372 vzorků tkáně HCC a imunohistochemická analýza 103 klinických vzorků odhalily, že osteopontin, nazývaný také SPP1, je specificky nadměrně exprimován u vysoce fibrotického HCC a je silně spojen se špatnou prognózou,“ vysvětluje Tanaka. Další experimenty ukázaly, že rakovinné buňky jater upravené tak, aby nadměrně produkovaly SPP1, rostly rychleji a tvořily větší nádory u myší, a že tyto nádory také obsahovaly více fibrotické tkáně ve srovnání s kontrolními skupinami.

Pro pochopení základního mechanismu tým zkoumal, jak rakovinné buňky interagují s HSC na molekulární úrovni. Prostřednictvím experimentů s kokulturou buněk vědci zjistili, že SPP1 uvolňovaný nádorovými buňkami aktivoval HSC a podporoval jejich migraci. Další molekulární analýzy odhalily, že SPP1 se váže na receptor nazvaný CD44 na HSC, což spouští signální dráhu Hedgehog a zvyšuje expresi klíčového proteinu GLI1. Je pozoruhodné, že když vědci léčili myši vismodegibem – klinicky schváleným inhibitorem dráhy Hedgehog – pozorovali sníženou aktivaci HSC, méně fibrózy a pomalejší růst nádorů.