Převratný objev u mozkových nádorů: Mutace ATRX mění tvar DNA a odhaluje nový cíl pro léčbu

Vědci z University of Texas MD Anderson Cancer Center učinili významný objev, který objasňuje, jak jedna z nejčastějších genetických změn u gliomů – typu mozkového nádoru – přeprogramovává genom rakovinných buněk a pohání tak progresi nádoru.

Vědci z University of Texas MD Anderson Cancer Center učinili významný objev, který objasňuje, jak jedna z nejčastějších genetických změn u gliomů – typu mozkového nádoru – přeprogramovává genom rakovinných buněk a pohání tak progresi nádoru. Tento poznatek otevírá dveře k potenciálně nové terapeutické strategii pro pacienty s gliomy, u nichž došlo k mutaci genu ATRX.

Studie ukázala, že mutace v genu ATRX zásadně přeprogramují epigenom a mění trojrozměrnou strukturu chromatinu. Vznikají tak nové interakce, které aktivují vývojové programy, jež nádory zneužívají k růstu a šíření. Cílení na jeden z genů, které jsou ovlivněny ATRX – konkrétně na rodinu genů HOXA – v preklinických modelech zpomalilo progresi rakoviny.

Jaká je role genu ATRX u mozkových nádorů?

Protein ATRX hraje klíčovou roli v organizaci a regulaci DNA. Mutace, které inaktivují ATRX, narušují opravu DNA a umožňují rakovinným buňkám nekontrolovatelné množení. Mutace ATRX jsou charakteristickým znakem několika typů rakoviny, včetně gliomů. Ačkoli bylo známo, že se nějakým způsobem podílejí na vývoji rakoviny, nebylo dosud jasně pochopeno, jak ovlivňují chování buněk.

Výzkumníci zjistili, že buňky s nedostatkem ATRX mění vzorce skládání DNA a vytvářejí nové interakce v chromatinu – pevně sbaleném komplexu DNA, RNA a proteinů, který tvoří chromozomy. Reorganizace struktury chromatinu vede k aktivaci nových genových drah, které podporují progresi nádoru. Mezi tyto dráhy patří WNT5A, spojená s pohybem rakovinných buněk a neurogenezí; SLITRK6, spojená s migrací buněk a maligními mozkovými nádory; a mnoho genů HOXA, které kontrolují prostorové a časové vzorce v raném vývoji mozku.

Jak by mohl být tento objev využit ke zpomalení progrese nádorů s mutací ATRX?

Vědci prokázali, že blokování WNT5A nebo SLITRK6 zpomalilo pohyb rakovinných buněk v laboratorních podmínkách (in vitro). Navíc cílení na geny HOXA zablokovalo progresi nádoru. Výzkumníci testovali peptid nazvaný HXR9, který narušuje signalizaci zprostředkovanou geny HOXA, což vedlo k buněčné smrti rakovinných buněk, zpomalení růstu nádoru a prodloužení přežití u živých organismů (in vivo).

Tato studie zdůrazňuje potřebu zkoumat funkční důsledky genetických mutací, spíše než se zaměřovat pouze na samotné mutace. Zjištění by se mohla vztahovat i na mutace ATRX u jiných typů rakoviny a v širším měřítku na epigenetickou dysfunkci, která přeprogramovává stav buněčné diferenciace a plasticitu. Ačkoli je zapotřebí další klinický výzkum, tyto výsledky naznačují, že cílení na dráhu HOXA by mohlo být slibnou strategií pro léčbu mozkových nádorů s nedostatkem ATRX a dalších typů rakoviny s mutací ATRX. Současné možnosti léčby mnoha gliomů zůstávají omezené, a tyto nové biomarkery a potenciální cíle pro léčiva by mohly pomoci výzkumníkům a lékařům vyvinout přesnější terapie, které by řešily nedostatek ATRX.