Proč je ženské srdce odolnější? Nový objev odhaluje genetický štít a jeho klíčovou roli
ZdravíVědci z University of North Carolina v Chapel Hill přinesli odpověď na dlouholetou otázku, proč se riziko srdečních onemocnění liší mezi muži a ženami.
Vědci z University of North Carolina v Chapel Hill přinesli odpověď na dlouholetou otázku, proč se riziko srdečních onemocnění liší mezi muži a ženami. Jejich nová studie, publikovaná v časopise Genes & Development, odhaluje, že ženské srdce je závislé na molekulární ochraně, bez které se mužské srdce do značné míry obejde – a pokud tato ochrana chybí, ženská srdce selhávají, zatímco mužská bijí dál.
Tímto ochranným prvkem je protein DDX3X, enzym kódovaný na chromozomu X. Tým z UNC na myším modelu prokázal, že odstranění DDX3X z vyvíjejících se buněk srdečního svalu bylo pro samičí embrya smrtelné; uhynula v polovině těhotenství na srdeční selhání. Jejich samčí sourozenci, nesoucí stejnou genetickou změnu, se vyvíjeli normálně a přežili až do porodu.
„Stejná genetická změna vedla ke dvěma zcela odlišným výsledkům v závislosti na pohlaví,“ uvedla Kayla K. Mason, hlavní autorka studie. „Pro ženské srdce je DDX3X nezbytný. Pro mužské srdce je postradatelný. Tento kontrast je oknem do toho, jak pohlaví formuje vývoj srdce na té nejzákladnější úrovni.“
Geny nesou instrukce pro stavbu těla, ale tyto instrukce je třeba ještě přečíst – zkopírovat do mediátorové RNA a poté přeložit do funkčních proteinů. Mason a její kolegové zjistili, že DDX3X působí právě v tomto posledním, často přehlíženém kroku translace. Pomocí techniky, která přesně mapuje, kde se protein váže na RNA, tým zjistil, že DDX3X se přednostně váže na specifickou třídu srdečních zpráv: ty s dlouhými, pevně složenými „předními konci“ (5′ nepřekládané oblasti), které jsou pro buněčný aparát tvořící proteiny notoricky obtížné k průchodu. DDX3X, jak ukázali, funguje jako molekulární ledoborec – rozplétá tyto zauzlené struktury, aby se ribozom mohl dostat dovnitř a vytvořit protein.
Ženská srdce přirozeně obsahují více DDX3X než mužská, protože gen uniká procesu, který normálně umlčuje jeden X chromozom u žen. Tato vyšší dávka, naznačuje studie, je přesně to, na co se ženská srdce spoléhají při překladu náročné sady genů nezbytných pro stavbu srdce. Když vědci DDX3X odstranili, produkce těchto obtížně přeložitelných proteinů se zhroutila. Mezi postiženými byly klíčové regulátory sestavování srdečního svalu a elektricko-mechanické signalizace, která zajišťuje srdeční tep – včetně SRF, RYR2 a draslíkového kanálu KCNH2. Srdce samičích embryí vyvinula dezorganizovaná svalová vlákna, bila nepravidelně a nakonec selhala.
Zjištění rezonují s tím, co lékaři již pozorují v klinické praxi. Vrozené srdeční vady se často liší ve frekvenci a závažnosti mezi pohlavími, a několik specifických proteinů, které DDX3X kontroluje, je již spojeno se srdečními onemocněními s pohlavní predispozicí – od arytmií typu dlouhého QT syndromu po kardiomyopatii. Práce se také přímo týká dvou lidských onemocnění. U Turnerova syndromu, kdy se dívky rodí s jediným X chromozomem, se zhruba 90 % živě narozených dětí potýká s vrozenou srdeční vadou. U DDX3X syndromu, poruchy způsobené mutacemi v tomto genu, se srdeční vady objevují u části pacientů – téměř vždy u dívek. Myší model z UNC zrcadlí tento vzor omezený na ženy a nabízí mechanismus pro hádanku, která dlouho postrádala vysvětlení.