Nový pohled na dědičnost: Složité rysy a nemoci ovlivňuje DNA mezi geny, ne jen ty známé

Schizofrenie, výška nebo hladina cholesterolu – každý z těchto rysů má svou jedinečnou genetickou stopu. Ta je tvořena genetickými variantami, drobnými rozdíly v sekvenci DNA, které odlišují genomy jednotlivých lidí.

Schizofrenie, výška nebo hladina cholesterolu – každý z těchto rysů má svou jedinečnou genetickou stopu. Ta je tvořena genetickými variantami, drobnými rozdíly v sekvenci DNA, které odlišují genomy jednotlivých lidí. Zatímco některé rysy, jako je cholesterol v krvi, jsou ovlivněny relativně malým počtem variant, jiné, například schizofrenie, jsou formovány tisíci variant, z nichž každá přispívá jen nepatrně. Tento jev genetici nazývají polygenicitou.

Dědičnost nám říká, jak velká část variability daného rysu mezi lidmi souvisí s běžnými rozdíly v DNA, které můžeme měřit. Identifikace konkrétních míst v genomu, kde se tato dědičnost nachází, však byla dosud obtížná. Vědci z Univerzity v Oslu nyní zmapovali, které části naší DNA nesou zděděné rozdíly stojící za komplexními rysy a poruchami. Zjistili, že čím složitější je daný rys, tím více těchto rozdílů leží v DNA mezi geny, nikoli v samotných genech. To naznačuje, že velká část toho, co formuje psychiatrické a kognitivní stavy, se nachází v částech genomu, kterým rozumíme nejméně.

Napříč 34 rysy a poruchami vědci objevili konzistentní vzorec: čím polygennější je rys, tím více jeho dědičnosti se nachází daleko od genů, v dlouhých úsecích DNA mezi nimi. Genom rozdělili na tři sousední oblasti: exony (asi 2,5 % genomu, kódující části), introny (45 %, nekódující části uvnitř genů) a intergenové úseky (zbytek, DNA mezi geny). Dlouho se vědělo, že více než 85 % dědičnosti leží mimo exony. Novinkou je zjištění, že tato rovnováha se posouvá v závislosti na polygenicitě rysu.

Introny si udržely přibližně polovinu dědičnosti u téměř každého rysu. Změna nastala mezi exony a intergenovými oblastmi: čím více variant formuje daný rys, tím více jeho dědičnosti se nachází mezi geny a méně v exonech. Rozsah je široký. U schizofrenie nesou exony 8 % dědičnosti, u výšky 20 % a u globulinu vázajícího pohlavní hormony (protein měřený při běžných krevních testech) 29 %. „Komplexní rysy nemají všechny stejnou genetickou architekturu,“ říká Julian Fuhrer, první autor studie. „Na jednom konci spektra je dědičnost soustředěna blízko genů. Na druhém je rozprostřena řídce v oblastech daleko od nich.“

Tento výsledek má význam pro budoucí design studií. Sekvenování pouze protein-kódující části genomu je mnohem levnější než sekvenování celého genomu a je efektivní, když jsou účinky rysu soustředěny v kódujících oblastech. Tento předpoklad však slábne s rostoucí polygenicitou rysů. „U nejvíce polygenních rysů je odpověď většinou někde jinde,“ říká Oleksandr Frei, hlavní autor studie. „Pokud to rozpočet dovolí, sekvenování celého genomu je lepší volbou pro komplexní rysy, jako jsou psychiatrické a kognitivní stavy.“ Vědci rozšířili statistický model MiXeR, aby odhadli dědičnost napříč 74 funkčními kategoriemi genomu, a aplikovali metodu na publikovaná data pro 34 rysů a poruch.