Vědci odhalili, jak gen APOE4 mění mozek desítky let před Alzheimerem a jak to zvrátit

Miliony lidí, kteří nesou gen APOE4, nejsilnější známý genetický rizikový faktor pro Alzheimerovu chorobu, mohou zaznamenat změny v mozkové aktivitě dlouho předtím, než se objeví jakékoli problémy s pamětí.

Miliony lidí, kteří nesou gen APOE4, nejsilnější známý genetický rizikový faktor pro Alzheimerovu chorobu, mohou zaznamenat změny v mozkové aktivitě dlouho předtím, než se objeví jakékoli problémy s pamětí. Vědci z Gladstone Institutes nyní odhalili přesný řetězec molekulárních událostí, které za těmito časnými změnami stojí, a identifikovali potenciální způsob, jak je zvrátit.

Studie publikovaná v časopise Nature Aging na myší modelech ukazuje, jak gen APOE4 spouští zvýšenou produkci proteinu Nell2. Tento protein způsobuje zmenšování neuronů v hipokampu a jejich nadměrnou excitabilitu – začnou se spouštět příliš snadno a příliš často. Čím hyperaktivnější neurony byly v raném věku, tím závažnější problémy s pamětí se u myší projevily v pozdějším věku.

Klíčové je, že když vědci snížili produkci proteinu Nell2, neurony se vrátily k normální velikosti a vzorcům spouštění, a to i u dospělých myší s genem APOE4. To naznačuje možnost vývoje léků, které by blokovaly Nell2 u lidských nositelů APOE4 s vysokým rizikem Alzheimerovy choroby. Podle Mishi Zilbertera, hlavního výzkumníka studie, jde o první studii, která přímo zkoumala, co APOE4 dělá s funkcí neuronů v různém věku. Změny v mozkových okruzích byly pozorovány u mladých myší, které měly stále normální učení a paměť, a tyto změny předpovídaly rozvoj kognitivních deficitů v pozdějším věku.

Gen APOE4 je jednou ze tří běžných variant genu APOE a je zdaleka nejvýznamnější pro riziko Alzheimerovy choroby. Nese ho zhruba každý čtvrtý člověk a odhaduje se, že 60 až 75 procent všech pacientů s Alzheimerovou chorobou. Tento objev je velkým průlomem pro výzkum Alzheimerovy choroby, jak uvádí Yadong Huang, spoluautor studie. Otevírá dveře k lepšímu pochopení toho, jak APOE4 v mladém věku mění funkci neuronů a zvyšuje riziko kognitivního poklesu, a také k vývoji terapií, které by mohly škodlivé účinky APOE4 blokovat v rané fázi.

Předchozí studie již ukázaly, že lidští nositelé genu APOE4 mohou vyvinout mozkovou hyperaktivitu ještě před středním věkem a že tato časná hyperaktivita předpovídá budoucí kognitivní pokles. Přesný mechanismus, jak APOE4 tyto změny na buněčné úrovni způsobuje a jak časné změny přispívají k riziku kognitivního poklesu v pozdějším životě, však zůstával záhadou. Tým analyzoval záznamy mozkové aktivity u mladých myší a zjistil hyperaktivitu neuronů ve dvou oblastech hipokampu, důležitého paměťového centra mozku. Tyto oblasti jsou shodné s těmi, které vykazují hyperaktivitu u lidských nositelů genu APOE4.

Vědci také zjistili, že neurony v postižených oblastech mozku byly u myší nesoucích gen APOE4 menší než u těch s genem APOE3, který je spojen s nižším rizikem Alzheimerovy choroby. Menší neurony se snadněji spouštějí v reakci na stimulaci, což vede k hyperaktivitě. U myší s genem APOE3 se neurony v hipokampu staly excitabilnějšími až ve stáří, což naznačuje, že APOE4 urychluje proces podobný normálnímu stárnutí.