Proč léky na cukrovku GLP-1 nemusí fungovat u každého desátého: Klíčem je genetika

Vědci ze Stanfordovy univerzity a jejich mezinárodní spolupracovníci odhalili, že genetické varianty, které se vyskytují u zhruba každého desátého člověka, mohou výrazně snižovat účinnost populárních léků na cukrovku typu 2, známých jako agonisté receptoru GLP-1.

Vědci ze Stanfordovy univerzity a jejich mezinárodní spolupracovníci odhalili, že genetické varianty, které se vyskytují u zhruba každého desátého člověka, mohou výrazně snižovat účinnost populárních léků na cukrovku typu 2, známých jako agonisté receptoru GLP-1. Tyto léky, mezi něž patří například Ozempic a Wegovy, jsou široce předepisovány, ale u nositelů zmíněných variant nemusí tak efektivně snižovat hladinu cukru v krvi. Tento objev otevírá cestu k personalizovanější léčbě cukrovky.

Studie, která trvala deset let a zahrnovala experimenty na lidech i myší a analýzu dat z klinických studií, se zaměřila na fenomén zvaný GLP-1 rezistence. U lidí s těmito genetickými variantami jsou hladiny hormonu GLP-1, který reguluje krevní cukr, sice vyšší, ale biologicky méně účinné. Výzkumníci se soustředili na dvě genetické varianty, které ovlivňují enzym PAM (peptidyl-glycin alfa-amidující monooxygenáza). Tento enzym je klíčový pro aktivaci mnoha hormonů v těle, včetně GLP-1, a jeho narušená funkce byla dříve spojována s poruchou uvolňování inzulínu.

Překvapivě, namísto očekávaných nižších hladin GLP-1 u nositelů varianty PAM, vědci zjistili, že tito jedinci měli hladiny GLP-1 zvýšené. Navzdory tomu však neprojevovali vyšší biologickou aktivitu hormonu a jejich hladina cukru v krvi se nesnižovala rychleji. To naznačuje, že k dosažení stejného biologického účinku bylo potřeba více GLP-1, což potvrdilo stav rezistence. Tyto výsledky byly následně ověřeny v myší modelech, kde myši s vyřazeným genem PAM také vykazovaly známky GLP-1 rezistence, včetně rychlejšího vyprazdňování žaludku a snížené reakce na agonisty GLP-1.

Metaanalýza tří klinických studií s více než tisícovkou účastníků potvrdila, že pacienti s variantami PAM reagovali na léky GLP-1 méně efektivně a hůře dosahovali cílových hodnot HbA1c (ukazatel průměrné hladiny cukru v krvi). Zajímavé je, že na jiné typy léků na cukrovku reagovali nositelé variant stejně jako ostatní, což poukazuje na specificitu problému s GLP-1. Mechanismus GLP-1 rezistence zůstává zatím neobjasněn, ale vědci doufají, že budoucí výzkum povede k vývoji nových léků, které by mohly citlivost na GLP-1 zvýšit, nebo k lepším formulacím stávajících léků, například s delším účinkem, které by tuto rezistenci obcházely. Tento objev je důležitým krokem k přesnější a účinnější léčbě cukrovky typu 2.