Klíčový objev: Antioxidant glutathion řídí skládání proteinů a otevírá cestu k novým terapiím

Vědci z Rockefellerovy univerzity pod vedením Kivançe Birsoye odhalili zásadní roli antioxidantu glutathionu při udržování správného fungování endoplazmatického retikula (ER), buněčného centra pro produkci proteinů.

Vědci z Rockefellerovy univerzity pod vedením Kivançe Birsoye odhalili zásadní roli antioxidantu glutathionu při udržování správného fungování endoplazmatického retikula (ER), buněčného centra pro produkci proteinů. Jejich výzkum, publikovaný v časopise Nature Cell Biology, ukazuje, že glutathion působí jako klíčový korektor, který zajišťuje správné skládání proteinů v ER.

Tým již dříve objevil, že přesná hladina glutathionu je nezbytná pro mitochondrie, energetická centra buněk. Nyní se zaměřili na ER, které spolupracuje s mitochondriemi na udržení buněčné homeostázy. Zjistili, že ER si udržuje oxidované prostředí, nezbytné pro správné skládání proteinů, importem oxidované formy glutathionu (GSSG) z cytosolu a exportem redukované formy (GSH). Tímto způsobem ER udržuje vysoký poměr GSSG k GSH, který je pro jeho funkci optimální.

Klíčovým hráčem v tomto procesu je transportér nazvaný SLC33A1, který byl identifikován genetickým screeningem a jehož struktura byla potvrzena ve spolupráci s laboratoří Richarda Hiteho. Před tímto objevem byly mechanismy udržování redoxní rovnováhy v ER neznámé. Nyní je jasné, že správný poměr glutathionu je nezbytný pro kontrolní krok při skládání proteinů. Pokud se tento poměr naruší a GSSG se hromadí, dochází k inhibici enzymu, který je závislý na správné oxidaci prostředí ER pro fungování systému kontroly kvality proteinů.

Důsledkem nesprávného skládání proteinů a jejich hromadění v ER může být buněčná smrt. Identifikace transportéru SLC33A1 a pochopení jeho funkce tak poskytuje zásadní vhled do procesů, které jsou spojeny s neurodegenerativními onemocněními a rakovinou.

Výzkum má konkrétní dopady na pochopení Huppke-Brendelova syndromu, závažné neurovývojové poruchy spojené s mutacemi v genu pro transportér SLC33A1. Zjištění naznačují, že dysfunkce tohoto genu mění jemnou glutathionovou rovnováhu v ER, což vede k nesprávnému skládání proteinů během vývoje mozku. To otevírá cestu k novým intervencím, jako je snížení přetížení glutathionem pomocí syntetických inhibitorů.

Objevy jsou relevantní i pro potenciální terapie plicních nádorů spojených s mutacemi v genu KEAP1. Tyto rakovinné buňky jsou závislé na vysoké úrovni syntézy glutathionu. Inhibice transportéru SLC33A1 by mohla vést k akumulaci GSSG a následné buněčné smrti rakovinných buněk.

Tato práce zdůrazňuje, že pochopení transportu živin a metabolitů přes buněčné a organelové membrány odhaluje základní principy buněčné biologie a zároveň odkrývá významnou třídu proteinů relevantních pro nemoci a terapeuticky ovlivnitelných.