Nanotělísko proniká do buněk a opravuje vadný protein u cystické fibrózy, slibuje účinnější léčbu

Vědci z Charité – Universitätsmedizin Berlin a Leibnizova výzkumného institutu pro molekulární farmakologii (FMP) vyvinuli inovativní terapeutický přístup, který by mohl zásadně změnit léčbu cystické fibrózy.

Vědci z Charité – Universitätsmedizin Berlin a Leibnizova výzkumného institutu pro molekulární farmakologii (FMP) vyvinuli inovativní terapeutický přístup, který by mohl zásadně změnit léčbu cystické fibrózy. Podařilo se jim vytvořit nanotělísko, malou, ale stabilní složku protilátky, která dokáže proniknout přímo do lidských buněk a opravit chloridový kanál CFTR, nejčastěji postižený u tohoto onemocnění. Výsledky jejich práce byly publikovány v prestižním časopise Nature Chemical Biology.

Cystická fibróza, známá také jako CF, je způsobena genetickými defekty v kanálu CFTR, který reguluje transport vody a soli v plicní sliznici a zajišťuje produkci dostatečně tekutého hlenu. U přibližně 90 % pacientů s cystickou fibrózou se vyskytuje mutace F508del, při níž chybí jedna aminokyselina v proteinovém řetězci CFTR. Tato změna způsobuje, že se CFTR nesprávně skládá a předčasně se rozkládá uvnitř buňky, místo aby fungoval jako kanál v buněčné membráně dýchacích cest. Důsledkem je hustý hlen v plicích, který brání účinnému odstraňování patogenů, což vede k chronickým infekcím a zánětům dýchacích cest a postupné ztrátě plicních funkcí.

Současná trojitá terapie, složená z elexacaftoru, tezacaftoru a ivacaftoru (ETI), dokáže zvýšit funkci kanálu CFTR na přibližně 50 % normální úrovně. Přesto u mnoha pacientů přetrvávají chronické záněty a infekce plic, a někteří pacienti na tuto terapii nereagují nebo ji netolerují. Právě pro tuto skupinu by mohla nová léčba nanotělísky představovat významnou naději.

Tým chemika profesora Christiana Hackenbergera z Leibnizova FMP vyvinul nanotělísko, které je chemicky modifikováno „transportním signálem“ (tzv. buněčně penetrujícími peptidy), což mu umožňuje proniknout přímo do buněk plicní sliznice. Tam se nanotělísko váže na defektní protein kanálu CFTR a pomáhá mu zaujmout správný tvar. Vědci prokázali, že nanotělísko zůstalo vázané na mutovaný kanál CFTR v buňkách odvozených od pacientů s cystickou fibrózou po dobu nejméně 24 hodin, aniž by buňky poškodilo. Funkční studie potvrdily, že opravený kanál opět transportoval chlorid přes buněčnou membránu.

Kombinace stávající trojité terapie ETI s nanotělískem prokázala v buněčných kulturách výrazný synergický efekt. Zatímco samotné ETI prostředky obnovily funkci defektního kanálu CFTR v průměru asi z poloviny, dodatečné podání nanotělíska dokázalo zvýšit aktivitu kanálu téměř na 90 % normální úrovně. Tento nový mechanismus účinku umožňuje výrazně lepší korekci funkce CFTR a naznačuje, že by mohl vést až k úplné normalizaci funkce CFTR, což by představovalo další průlom v léčbě cystické fibrózy.

Klinické uplatnění tohoto přístupu u cystické fibrózy však vyžaduje vyřešení několika klíčových otázek. Je nutné vyvinout vhodnou formulaci pro inhalaci a zajistit účinnou penetraci viskózním hlenem CF. Dále je třeba objasnit, jak nanotělísko působí v těle a jak na něj reaguje imunitní systém. Tyto výzvy jsou v současné době řešeny v rámci Společného výzkumného centra 1449 „Dynamické hydrogely na biorozhraních“. Přístup intracelulární terapie nanotělísky by mohl být v budoucnu užitečný i pro další vzácná genetická onemocnění, u nichž hraje roli nesprávné skládání proteinů a pro která v současnosti existuje jen málo účinných léčebných postupů.