Vědci zvrátili vzácnou neurovývojovou poruchu HNRNPH2: Průlomová ASO terapie otevírá cestu k léčbě

Vědci z Dětské výzkumné nemocnice St. Jude objevili způsob, jak zvrátit dopady neurovývojové poruchy související s genem HNRNPH2. V preklinických modelech k tomu využili antisense oligonukleotidy (ASO).

Vědci z Dětské výzkumné nemocnice St. Jude objevili způsob, jak zvrátit dopady neurovývojové poruchy související s genem HNRNPH2. V preklinických modelech k tomu využili antisense oligonukleotidy (ASO). Tato X-vázaná genetická porucha, která je s méně než 200 potvrzenými případy klasifikována jako ultrararitní, se projevuje opožděným vývojem, záchvaty a problémy s pohybem, učením a pamětí. V současnosti pro ni neexistuje žádná léčba.

ASO jsou krátké syntetické řetězce nukleových kyselin, které cílí na specifickou messenger RNA. Jejich působením se blokuje produkce abnormálního proteinu HNRNPH2. To následně zvyšuje expresi úzce souvisejícího proteinu HNRNPH1 a zmírňuje řadu příznaků poruchy. Jak uvedl J. Paul Taylor, vědecký ředitel St. Jude, objev molekulárního základu poruchy se pozoruhodně shodoval s nástupem ASO jako účinné terapeutické technologie. Identifikovaný mechanismus se ukázal být obzvláště vhodný pro přístup založený na ASO, což umožňuje zasáhnout přímo u zdroje onemocnění.

Terapie ASO nemění samotný zmutovaný gen, ale zaměřuje se na messenger RNA, která je z něj produkována. ASO cílené na HNRNPH2 označují jeho RNA k destrukci dříve, než se stihne vytvořit abnormální protein. Předchozí výzkumy ukázaly, že snížení hladiny proteinu HNRNPH2 podporuje kompenzační zvýšení hladiny úzce souvisejícího proteinu HNRNPH1. Vědci zjistili, že HNRNPH2 reguluje expresi HNRNPH1 tím, že podporuje přeskočení důležité části genu, což vede k rychlému zničení výsledné messenger RNA HNRNPH1. Umlčením zmutovaného HNRNPH2 pomocí ASO se toto přeskočení zvrátilo, což vedlo ke zvýšené expresi HNRNPH1 a zlepšení příznaků. Mnoho příznaků bylo zvráceno po neonatální léčbě ASO v preklinických modelech a účinek byl ověřen i u mírně starších jedinců.

Vzhledem k tomu, že genetická diagnostika poruchy HNRNPH2 může trvat několik let, naznačuje tento výsledek, že ASO terapie by mohla být prospěšná i v pozdějším věku. Tato zjištění poskytují preklinické důkazy, že strategie ASO může být transformační pro neurovývojovou poruchu HNRNPH2 a komunitu pacientů s ultrararitními onemocněními obecně. Spoluautor Hong Joo Kim zdůraznil, že od prvních případů poruchy v roce 2016 se během deseti let podařilo přejít od základní biologie k návrhu translační terapie s potenciálem skutečného dopadu na pacienty, což je podle něj úžasný vývoj.