Průlom v léčbě tuberkulózy: Vědci odhalili skrytý mechanismus, který může porazit rezistentní kmeny

Nedávný výzkum publikovaný v časopise Communications Biology přináší významný pokrok ve strukturní biologii, který prohlubuje naše chápání mechanismů regulace proteinů u Mycobacterium tuberculosis (Mtb), bakterie způsobující tuberkulózu.

Nedávný výzkum publikovaný v časopise Communications Biology přináší významný pokrok ve strukturní biologii, který prohlubuje naše chápání mechanismů regulace proteinů u Mycobacterium tuberculosis (Mtb), bakterie způsobující tuberkulózu. Tým vedený University of Melbourne zkombinoval několik pokročilých technik v Australském synchrotronu a Národním deuterizačním zařízení, aby odhalil skrytý alosterický mechanismus, který aktivuje klíčový enzym ICL2. Tento objev otevírá novou cestu k řešení tuberkulózy, která je rezistentní vůči lékům.

Tradiční léky se často zaměřovaly na aktivní místo enzymu, které je obtížné účinně blokovat. Enzym ICL2 je navíc jedinečný pro mykobakterie a je nezbytný pro přežití bakterie tuberkulózy během infekce, zejména když jí chybí cukr a je nucena přežívat na tucích. Nová studie otevírá cílovou cestu k léčbě rezistentní tuberkulózy pomocí modulátorů, které mohou zasahovat do „zapínacího přepínače“ enzymu, což představuje inovativní přístup.

Pro určení krystalové struktury neaktivní formy enzymu ICL2 ve vysokém rozlišení byla klíčová linka Macromolecular Crystallography (MX2). To umožnilo vědcům přesně vidět polohy atomů a potvrdit tvorbu specifických chemických vazeb (disulfidových můstků), které enzym uzamykají v určitém tvaru. K pochopení chování enzymu v jeho přirozeném, tekutém stavu byla použita linka Small-angle X-ray scattering (SAXS/WAXS). Ta odhalila, že bez svého aktivátoru je enzym vysoce flexibilní a má mnoho orientací. Dr. Ashish Sethi, spoluautor studie, uvedl, že tato inherentní flexibilita znamenala, že přirozený neaktivní stav enzymu nemohl být krystalizován, což zdůrazňuje význam biologické SEC-SAXS pro pochopení těchto flexibilních systémů.

K překonání technických překážek v zobrazování nukleární magnetickou rezonancí (NMR) vyrobil tým v Národním deuterizačním zařízení (NDF) částečně deuterovanou formu proteinu. Toto přesné značení umožnilo vědcům pozorovat dynamické změny, které jsou jinak neviditelné, a potvrdit, že enzym se po aktivaci formuje do dvou identických molekul, tedy dimeru. Dr. Karyn Wilde, manažerka operací NDF a spoluautorka, dodala, že deuterace s C13 a N15 signály v NMR poskytla lepší informace o konektivitě a prostředí atomů.

Kombinované použití technik MX2, biologické SAXS a deuterace s NMR umožnilo týmu nejen zjistit, jak enzym vypadá, ale také přesně, jak se pohybuje a jak je řízen. Tento objev otevírá slibnou cestu k vývoji nových léčiv, která by mohla účinně zasáhnout proti rezistentním kmenům tuberkulózy, a představuje významný krok vpřed v řešení této závažné globální hrozby pro zdraví.