Záhada rakoviny tlustého střeva rozluštěna: Vědci objevili, jak střevní bakterie spouští nemoc a vyvinuli 'návnadu'

Po patnácti letech intenzivního výzkumu se vědcům podařilo rozluštit záhadu, jak běžná střevní bakterie Bacteroides fragilis spouští vznik rakoviny tlustého střeva. Klíčem je toxin, který bakterie vylučuje a který poškozuje střevní výstelku.

Po patnácti letech intenzivního výzkumu se vědcům podařilo rozluštit záhadu, jak běžná střevní bakterie Bacteroides fragilis spouští vznik rakoviny tlustého střeva. Klíčem je toxin, který bakterie vylučuje a který poškozuje střevní výstelku. Až dosud však nebylo jasné, jak přesně se tento toxin na buňky váže.

Multioborový tým vedený výzkumníky z Johns Hopkins Kimmel Cancer Center a Johns Hopkins University School of Medicine identifikoval chybějící článek. Studie publikovaná v časopise Nature odhaluje, že toxin BFT z bakterie B. fragilis se musí nejprve navázat na hostitelský receptor claudin-4, než může způsobit poškození. Toto zjištění je zásadní, protože otevírá nové možnosti pro diagnostiku a terapii nemocí spojených s touto bakterií, včetně průjmů, kolorektálního karcinomu a infekcí krevního řečiště.

Objev již vedl k vývoji molekulární „návnady“, která v živočišných modelech úspěšně zablokovala účinky toxinu. Tato strategie nabízí potenciální cestu k prevenci poškození tlustého střeva způsobeného bakterií B. fragilis. Bakterie B. fragilis se vyskytuje až u 20 % zdravých jedinců a má silnou schopnost vyvolávat záněty a tvorbu nádorů v tlustém střevě. Předchozí práce laboratoře doktorky Cynthie Sears ukázaly, že BFT spouští chronický zánět ve střevě štěpením E-kadherinu, proteinu nezbytného pro udržení ochranné bariéry tlustého střeva.

Identifikace mechanismu začala celogenomovým CRISPR screeningem, který vedl Maxwell White. Systematickým vyřazováním genů v epiteliálních buňkách tlustého střeva White a jeho kolegové identifikovali claudin-4 jako chybějící článek. Když byl claudin-4 vyřazen, toxin BFT se nemohl navázat na buňky, a E-kadherin tak zůstal neporušený. Identita receptoru byla překvapením, protože se očekávalo, že půjde o signální protein. Tým nepotvrdil žádný jiný toxin, který by fungoval tímto způsobem, kdy se proteázy nejprve vážou na samostatný receptor.

Fyzické spojení toxinu a receptoru potvrdil tým z Barcelony pomocí biofyzikální analýzy. Následně výzkum přešel do živých systémů s využitím myší modelů. Vytvořením rozpustného proteinu, který napodoboval sekvence claudinu-4 (tzv. „návnada“), se vědci pokusili zabránit toxinu v navázání na střevní buňky. BFT se skutečně navázal na tyto návnady místo na receptor, což úspěšně ochránilo myše před poškozením. Tým nyní zkoumá, které molekulární přístupy by byly nejúspěšnější pro blokování toxinu. Jedna část skládačky však stále chybí: přesná experimentální struktura interakce mezi BFT a claudinem-4 dosud nebyla zachycena, a to ani pomocí současných nástrojů umělé inteligence, jako je AlphaFold.