Vědci odhalili molekulární klíč: Jak receptory rozlišují adrenalin a dopamin a otevírají cestu k lékům na míru

Vědci ze SciLifeLab a Uppsalské univerzity rozluštili dlouholetou záhadu: jak receptory v lidském těle s tak vysokou přesností rozlišují mezi podobnými neurotransmitery a hormony, jako je adrenalin (spojený s reakcí „bojuj nebo uteč“) a dopamin (spojený s odměnou a motivací).

Vědci ze SciLifeLab a Uppsalské univerzity rozluštili dlouholetou záhadu: jak receptory v lidském těle s tak vysokou přesností rozlišují mezi podobnými neurotransmitery a hormony, jako je adrenalin (spojený s reakcí „bojuj nebo uteč“) a dopamin (spojený s odměnou a motivací). Tyto látky i receptory, které je rozpoznávají, jsou si často velmi podobné, přesto vyvolávají v těle zcela odlišné reakce.

Tým se zaměřil na G protein-spřažené receptory (GPCRs), které jsou klíčovými regulátory fyziologických procesů a důležitými cíli ve vývoji léků. Studovali receptory na molekulární úrovni a postupně měnili malé části jejich stavebních bloků – aminokyselin. Překvapivě zjistili, že k přepnutí preference receptoru z jednoho ligandu na druhý stačí jen několik změn, a to i v místech, kde by se to původně neočekávalo. Zásadní je, že tato selektivita není řízena pouze zbytky aminokyselin interagujícími přímo s ligandem, ale také oblastmi mimo primární vazebné místo.

Pro odhalení molekulárních mechanismů vědci využili kombinaci experimentálních a výpočetních přístupů, včetně farmakologických testů, kryoelektronové mikroskopie, bioinformatiky a simulací. Dan Larhammar, vedoucí skupiny SciLifeLab a výzkumník Uppsalské univerzity, zdůraznil, že evoluce pravděpodobně postupovala odlišnými cestami, pokud se receptor vyvinul z dopamin-preferujícího na noradrenalin-preferující, než kdyby se vyvíjel opačným směrem. Tato zjištění byla potvrzena studiemi dalších podtypů receptorů.

Získané poznatky otevírají dveře k návrhu zcela nových receptorů, které by mohly být šité na míru pro léčbu různých onemocnění. Vědci věří, že by mohli konstruovat receptory s přesně definovanou selektivitou a signalizačními vlastnostmi pro aplikace v biosenzorech, chemogenetice a genové terapii. Pro další vědeckou komunitu je navíc k dispozici snadno přístupný server pro studium selektivity ligandů v GPCRs, což umožní další rozvoj těchto objevů.