Vědci odhalili, jak gen APOE2 spojený s dlouhověkostí chrání mozek před stárnutím a Alzheimerovou chorobou

Lidé, kteří nesou variantu genu apolipoproteinu E (APOE2), se častěji dožívají vysokého věku a jsou částečně chráněni před Alzheimerovou chorobou. Vědci se dlouho snažili vysvětlit proč.

Lidé, kteří nesou variantu genu apolipoproteinu E (APOE2), se častěji dožívají vysokého věku a jsou částečně chráněni před Alzheimerovou chorobou. Vědci se dlouho snažili vysvětlit proč. Nová studie z Buck Institute for Research on Aging, publikovaná v časopise Aging Cell, nyní nabízí mechanistickou odpověď: APOE2 pomáhá lidským neuronům udržovat integritu DNA a odolávat buněčnému stárnutí, což je poškozený a dysfunkční stav, který se s věkem hromadí a přispívá k neurodegeneraci.

Zjištění přesouvají pozornost od známé role APOE v transportu cholesterolu k dříve nedoceněné funkci genu: formování způsobu, jakým mozkové buňky udržují integritu svého genomu s přibývajícím věkem. Podle profesorky Lisy M. Ellerby z Buck Institute, která je hlavní autorkou studie, bylo ochranné mechanismus APOE2 dosud neznámou oblastí. Výzkum ukazuje, že neurony s APOE2 jsou lepší v prevenci a opravě poškození DNA a odolávají buněčnému stárnutí, které je hnací silou mnoha projevů úpadku v pozdním věku.

Gen APOE existuje ve třech běžných formách – APOE2, APOE3 a APOE4 – které se liší pouze dvěma aminokyselinami. Zatímco APOE4 je nejsilnějším známým genetickým rizikovým faktorem pro Alzheimerovu chorobu s pozdním nástupem, APOE2 je v populačních studiích důsledně spojován s výjimečnou dlouhověkostí a sníženým rizikem demence. Tým z Buck Institute použil lidské indukované pluripotentní kmenové buňky, geneticky upravené tak, aby se lišily pouze v lokusu APOE, a vytvořil z nich dva typy mozkových neuronů. Zjistili, že neurony s APOE2 akumulují méně poškození DNA a silně regulují dráhy opravy DNA. Navíc tyto neurony lépe odolávají buněčnému stárnutí, a to i po stresu radiací nebo chemoterapií. Zajímavé je, že přidání rekombinantního proteinu APOE2 k neuronům s APOE4 snížilo signalizaci poškození DNA po radiaci, což naznačuje, že ochranný účinek by mohl být přenosný.

Buněčné stárnutí a nahromaděné poškození DNA jsou nyní uznávány jako ústřední hnací síly stárnutí a nemocí souvisejících s věkem, včetně Alzheimerovy choroby. Tato práce naznačuje, že strategie zaměřené na posílení opravy DNA nebo odstranění stárnoucích buněk v mozku by mohly napodobit přirozenou ochranu poskytovanou APOE2. To by mohlo potenciálně prospět lidem, kteří nesou rizikovější variantu APOE4. Budoucí studie se zaměří na přesný molekulární mechanismus a na to, zda sloučeniny napodobující APOE2 nebo cílené terapie opravy DNA mohou poskytnout podobnou ochranu nositelům APOE4, tedy populaci s nejvyšším genetickým rizikem Alzheimerovy choroby.