Vědci objevili, jak zánět pomáhá rakovině střeva přežít léčbu: Nová strategie pro účinnější terapii

Nádory tlustého střeva, které nesou běžnou mutaci v genu KRAS, si rychle vyvíjejí rezistenci na chemoterapeutické léky, což vede k relapsům u pacientů.

Nádory tlustého střeva, které nesou běžnou mutaci v genu KRAS, si rychle vyvíjejí rezistenci na chemoterapeutické léky, což vede k relapsům u pacientů. Nová preklinická studie provedená výzkumníky z Weill Cornell Medicine a MD Anderson Cancer Center odhalila, že nádory často nacházejí více způsobů, jak přežít léčbu, včetně dalších genetických mutací a aktivace buněčných drah typicky spojených se zánětem a regenerací. Cílení na tento nádorově specifický zánětlivý proces by mohlo zvýšit účinnost některých protinádorových terapií a zabránit rozvoji lékové rezistence.

Téměř polovina pacientů s kolorektálním karcinomem má mutaci v genu KRAS, která způsobuje nekontrolovatelný růst a dělení buněk, vedoucí k tvorbě nádorů. Inhibitory KRAS se vážou na mutované proteiny KRAS, inaktivují je a zastavují nekontrolovatelné dělení buněk, které pohání růst nádoru. Studie publikovaná v časopise Cancer Cell však ukázala, že nádory léčené KRAS inhibitory mohou uniknout smrti spuštěním buněčných změn spojených se zánětem.

Výzkumníci analyzovali mutace a genovou expresi v bioptických vzorcích tlustého střeva od pacientů odebraných před, během a po léčbě. Zjistili, že zatímco některé rezistentní nádory měly další kopie KRAS, získané mutace byly vzácné. Namísto toho se ukázalo, že nádory vykazují konzistentní změny v genové expresi během rané fáze léčby, přičemž v maligních buňkách nádoru se zvýšily transkripty související se zánětem. Experimenty na organoidech, což jsou nádorové buňky tlustého střeva pěstované ve 3D matrici, potvrdily, že zánětlivé signály pocházejí přímo z nádorových buněk. Blokování těchto zánětlivých signálů v organoidech léčených KRAS inhibitory vedlo k menší rezistenci.

Tým dále identifikoval TBK1, kinázu zapojenou do zánětlivé signalizace, jako slibný cíl. Když vědci zkombinovali TBK1 inhibitor s KRAS inhibitorem v modelech nádorů odvozených od pacientů, růst rakovinných buněk se výrazně zpomalil ve srovnání s použitím kteréhokoli léku samostatně. Důležité je, že TBK1 zánětlivý signál pochází zevnitř nádorových buněk, takže jeho cílení může narušit vnitřní alarm rakoviny, aniž by plošně potlačovalo imunitní obranu pacienta.

Tento objev naznačuje, že selektivní blokování zánětlivého spouštěče vyvolaného léky by mohlo zabránit nádorovým buňkám v adaptaci na léčbu a pomoci zlepšit výsledky s KRAS inhibitory. To otevírá cestu k vývoji nových kombinovaných terapií, které by mohly nabídnout účinnější a trvalejší řešení pro pacienty s rakovinou tlustého střeva, kteří v současnosti čelí omezeným možnostem léčby kvůli lékové rezistenci.